人HLA(MHC)分型類別及分型方法介紹

2019-05-05 14:43 嚴國樑
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主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)是指染色體上一組決定移植組織是否相容、與免疫應答密切相關、緊密連鎖的基因群。主要組織相容性抗原是引起器官移植排斥的主要抗原。


不同的脊椎動物有不同的MHC。小鼠的MHC稱為H-2復合體,在第17號染色體上。人的MHC稱為人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因復合體,位于人第6號染色體短臂,經典HLA區域全長約3600kb,共有224個基因座位,128個為功能性基因,96個為假基因。2003年完成了整個第6號染色體短臂的序列分析后提出了擴展的主要組織相容性復合體(xMHC)的新概念。


HLA復合體是迄今為止所知人類多態性最豐富的遺傳系統。截止12年10月,HLA等位基因已達8712個,其中以經典HLA-I和II為主,如下圖所示


經典HLA所在區域具有以下特點:①是免疫功能相關基因最集中、最多的一個區域,218基因中40%基因產物均具有免疫功能i②是基因密度最高的一個區域,平均每16kb就有一個基因;③是多態性最豐富的一個區域;④是與疾病關聯最為密切的一個區域。根據各基因及其編碼產物的分布和功能不同,經典HLA復合體為分三類:I類基因、II類基因和III類基因(如下圖)。



經典HLA I類基因(簡稱HLA I類基因),包括A、B、C三個基因座位,編碼產物分別為HLA-A、HLA-B、HLA-C分子的α鏈(即重鏈)。HLA I類分子在絕大部分有核細胞表面表達,但表達水平有所不同。腫瘤細胞表面的HLA I類表達下調或缺失,因此腫瘤細胞可逃避免疫監視。


經典HLA II類基因(簡稱HLA II類基因),包括DR、DQ、DP三個區域,每個區域又包含若干個A和B基因,分別編碼HLA II類分子(HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP)的α鏈和β鏈。HLA II類分子主要表達在抗原提呈細胞(樹突狀細胞、B細胞、巨噬細胞)表面(看參考抗原介紹--從六個方面完整闡述抗原)。


HLA復合體的三個遺傳特性是高度多態性、共顯性表達、單體型遺傳和連鎖不平衡。HLA屬人類多態性最為豐富的基因系統,揭示了人群中兩個無親緣關系個體間HLA等位基因相同的概率非常低。因為對每一個個體,任何一個HLA座位只能有2個等位基因,分別來自父母親.這些等位基因均能得到充分的表達,稱為共顯性(co-dominance)。由于人類是隨機婚配的雜合群體,因而獲取這兩個基因應該是隨機的,如HLA-B為例,意味著從2798個等位基因中任取兩個,兩個個體得到完全相同B座位等位基因的概率自然很小。如果再算上其他,兩個無親緣關系個體全部HLA等位基因相同的概率幾乎為零。


HLA系統的多態性與TCR/BCR庫的多樣性不同,其表現在種群內的不同個體之間,某種意義上,是種群為了應對各種病原體入侵而形成的一個儲備庫。顯然,其多樣性不在個體內的淋巴細胞克降水平,而在種群內的個體水平。HLA的多態性.體現了種群潛在的應答能力,保證了種群的延續及穩定性。


同時HLA等位基因頻率在種群內的不同人種、不同民族、不同地域存在差異。如HLA-A2是世界范圍內絕大多數民族常見的抗原,但在巴布亞新幾內不存在;又如HLA-A3、HLA-B7、HLA-DRl是在白人中較為常見的白細胞抗原,但在東方人中頻率很低;東方人中常見的HLA-B46、HLA-DR9在白人中卻十分罕見。因而HLA系統又成了一個良好的群體標志,對研究人類起源、遷移、混雜及某些疾病的向發有很高的價值。


HLA分型即是檢出HLA多態性,主要有兩大類檢出方法,分別是檢出HLA編碼分子的抗原特異性(血清學和細胞學分型)或檢出各等位基因的DNA序列(基因分型)。兩類檢出方法對應兩種HLA命名方法。血清學和細胞學分型技術建立于上世紀60年代,從70年代到80年代末期主要是血清學研究,側重于分析HLA產物特異性。1991年第11屆國際HLA專題討論上提出HLA的DNA分型方法,隨著測序技術的突飛猛進,基于DNA序列的分型方法正在逐步取代傳統的血清學及細胞學分型方法。


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