一文解讀T細胞家族

2019-07-05 15:15 嚴國樑
2050

T細胞是極為重要的免疫細胞,其功能復雜而多樣,調控非常精細、及時又準確,但至今尚有許多方面還不了解。


關于T細胞的激活具體可參看:一文解讀T細胞激活機制及CART基于此的演變歷程,簡單說就是由TCR識別APC細胞遞呈的抗原,共受體CD4或CD8穩定和加強這種結合,隨后CD3將信號傳遞入胞內,于此同時共刺激信號(如B7:CD28和4-1BB:4-1BBL)進行信號放大從而激活輔助或殺傷毒性T細胞。


本文主要簡介T細胞的類別,據細胞膜表面標志和功能的不同,可將T細胞大致分為傳統T細胞(輔助性T細胞、細胞毒性T細胞、免疫調節T細胞、記憶性T細胞)和非傳統T細胞(δγ T細胞和NKT細胞)。



傳統T細胞(絕大部分的αβ T)

輔助T細胞(helper T lymphocytes,Th)


Th(CD4+)是免疫應答的主要反應細胞,可輔助B和T細胞的增殖并分化為效應細胞,根據其功能的不同及分泌淋巴因子種類的差異主要包含Th0、Th1(抵抗病毒和細菌)、Th2(抵抗寄生蟲和粘膜感染)、Th17(抵抗真菌感染)等亞群。


Th0是尚未完全分化成熟的Th亞群,經T細胞依賴性抗原的刺激和適當的抗原呈遞細胞的作用后,可分化成下面的亞型。


Th1型T細胞主要分泌的細胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF。IFN-γ是一種可以致敏巨噬細胞、并在可以類別轉換時影響 B 細胞分泌 IgG3 抗體的細胞因子,而 IgG3 對于調理病毒和細菌及固定補體分泌極為有益。TNF可以激活致敏巨噬細胞和自 然殺傷細胞,IL-2 則是刺激 CTL 和 NK 細胞增生的細胞因子。所以Th1型細胞因子因其可以引導先天免疫系統和獲得性免疫系統產生對抗病毒和細菌特別有效的細胞和抗體,故可以作為血液和組織中抵抗病毒和細菌感染一組完美的成分。


Th2 型細胞因子主要為IL-4, IL-5和IL13。其中IL-4 是 B 細胞生長因子,同樣也可影響 B 細胞的抗體類別轉換,從而誘導其分泌 IgE 抗體。IL-5 可以促進 B 細胞分 泌 IgA 抗體。而IL-13可以促進腸道粘液的產生。所以 Th2 型細胞因子可作為一種許可證,在機體需要它們是可以 促使產生大量的抗體抵抗寄生蟲(所產生的抗體為IgE)或黏膜感染(所產生的抗體為IgA)。


對于Th17的研究沒有像Th1和Th2這么深入,不過有證據表明其主要出現在真菌感染中。在TGF-β和IL-6的作用下分化成Th17,分泌IL-17和IL-21, 其中IL-21會正向促進Th17的產生,IL-17會大量招募中性粒細胞。



細胞毒性T細胞(Cytolytic or Cytoxic T cell,CTLs)


CTL(CD8+)可殺傷和溶解感染病毒的細胞及異源性組織移植的細胞等,是病毒感染、急性移植排異過程中的主要效應細胞。CTL細胞的免疫作用有如下特點:


①需要抗原致敏,經過1周左右的致敏后,對同一抗原可以產生特異的細胞免疫反應;


②CTL細胞的免疫作用必須通過雙識別,首先識別靶細胞上已被CTL細胞致敏的特異性抗原,其次是識別靶細胞上的組織相容性抗原(MHC/HLA),也就是靶細胞須和T細胞有相同的MHC,CTL細胞才能產生特異的細胞免疫反應,因此CTL細胞的免疫反應是受MHC限制的(CAR-T的初衷就是為了規避MHC限制);


③T細胞可通過分泌IL-2,IFN-γ和TNF-β等細胞因子在清除非自身抗原的免疫殺傷中發揮重要的作用。



免疫調節T細胞(Regulatory T cells,Treg cells)


關于Treg的分類太多太雜,這里主要談外周系統中的iTreg(inducible regulatory T Cells)。從它的名字中可以看到兩點:


inducible:naive helper T正??梢苑只蒚h1,Th2和Th17,但在大量TGFβ存在的環境下容易誘導(inducible)成Treg。


regulatory:不像常見的CD4+ 輔助T細胞分泌的細胞因子如TNF和IFN-γ,iTreg分泌可抑制免疫反應的IL-10和TGFβ。


Treg細胞的正常功能是阻斷T細胞介導的免疫效應和抑制自身反應性T細胞的作用,對免疫耐受的建立、防止自身免疫性疾病的發生有重要作用。例如細胞的F0XP3基因一旦因發生突變而不能發揮其應有的功能,胎兒就會罹患自身免疫性疾病。


現在研究比較多的就是Treg對于免疫反應的抑制作用??梢哉f其對T細胞的免疫反應的影響是全方位的,從抗原提呈細胞(通過下調APC細胞的功能),抑制共刺激信號(比如IL10可競爭APC細胞上的共刺激分子來抑制效應T細胞)到直接抑制T細胞增殖(通過CTLA-4、TGF-β及GITR等直接與靶細胞上的相應受體結合,并抑制靶細胞上IL-2Rα鏈的表達,降低靶細胞對IL-2的反應性)


記憶性T細胞(Memory T cells,Tm)


記憶性T細胞有長期記憶微生物感染等特異性抗原刺激的功能,即使在數年后再次接觸到該微生物感染等特異性抗原的刺激,也會產生快速特異性反應,繁殖出大量有免疫效應的T細胞,清除該微生物感染等特異性抗原對機體的危害,是防控疾病的重要免疫細胞。記憶性T細胞可為CD4+或CD8+,其細胞膜表面的特殊標志是CD45RO蛋白。



非傳統T細胞

δγ T細胞

δγ T細胞不表達CD4或CD8,故又名為雙陰性T細胞或CD3+CD4-CD8-/TCR型,在T細胞中含量大約在5%左右。δγ型T細胞主要存在于皮下及呼吸道。胃腸道和泌尿生殖道等直接暴露于外環境的器官和組織,可能在抵抗直接接觸的外環境因素的損傷方面發揮特殊的防御功能。

與αβ T細胞相反,γδT細胞不受MHC識別抗原限制,可以通過TCRγδ二聚體直接識別其配體,如應激抗原、磷酸化抗原,以及熱休克蛋白等同源分子,還可以直接識別完整的未被提呈細胞加工的多肽。這使得它們成為開發通用CAR-T細胞的一個很好的候選者。δγ T細胞現在在CART的研究中比較火。

NKT細胞(natural killer T cells)


NKT細胞是免疫細胞中一個具有特定標志的T細胞亞群,它不同于經典的T、B 淋巴細胞以及NK 細胞,在鼠和人類中具有高度的保守性。NKT細胞表面既表達T 細胞表面標志,如CD3、TCRαβ , 又表達NK 細胞的表面標志,如NK1.1、CD16、CD56 等,其在PBMC中的含量大約在1%左右,NKT可以識別經由CD1d分子提呈的糖脂類抗原,活化后迅速產生大量的Th1和Th2型細胞因子,直接或間接參與機體免疫應答,但其功能發揮更傾向于天然免疫。



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